但不久，何进、董卓先后败亡，天下局势逐渐转变成诸侯混战，刘备在混战中辗转奔波，于赤壁之战后收复荆州各地，而后进取西川、攻下汉中，最终建立蜀汉政权。蜀汉鼎盛时期占据荆州、益州，在经过关羽失荆州、刘备夷陵之战后国力受损，后又经诸葛亮治理由衰转盛，并迫使南中地区屈服，从中获取了大量的物资、人口、装备以及矿产等天然资源，国力再度强盛。军事上蜀汉也常常占据主动。但后期逐渐走向衰落，最终被窃取了曹魏政权的司马家族所灭。
蜀汉，又称季汉（西汉、东汉的延续），国号为“汉”。而由于刘备所建立的政权以蜀地为根据地，所以多被称为“蜀”。以其地称其国，其实是对刘备政权的蔑称，但后人逐渐习惯了这个称呼，而又为了承认刘备建立的汉室政权，所以称其为蜀汉。
刘备是中山王刘胜后裔，但是家道中落，到刘备这一代，只能和母亲靠织席贩履维持生计，在叔父刘元起的资助下与公孙瓒拜卢植为师学习。后在商人张世平、苏双的资助下，刘备得以招募了自己的私人武装，并在镇压黄巾起义的战斗中取得了战功，从而获得了官位。
之后汉廷戚宦之争更为激烈，结果两败俱伤，董卓趁机入京乱政，各地太守、郡吏为了各自利益相互攻伐，形成割据势力。在军阀混战的时局里，刘备势力非常弱小，凭借好的名声在多个诸侯之间奔走。
公元200年（建安五年），衣带诏事发，刘备找借口从曹操处离开，彻底反曹。由于刘备军事实力还是非常弱小，被曹操击败后，用类似于游击战的方式继续与曹军作战。后辗转来到荆州投靠刘表。
公元208年（建安十三年），刘备三顾茅庐后得到诸葛亮，有了全新的发展目标。在诸葛亮的努力下，刘备和孙权达成联盟，两家于赤壁之战合力击败曹操。
公元209年（建安十四年）至219年（建安二十四年），刘备以关羽、张飞、赵云、刘封、黄忠为主要将领，诸葛亮、庞统、法正为主要军师，先后收复荆州各郡、迫降刘璋占领西蜀、击败曹操攻取汉中，并将关中军阀马超纳入麾下，实力大增。进而建立蜀汉政权。
公元220年，东吴孙权破坏孙刘联盟，先是派人袭取了荆州三郡，与刘备讲和后再次背盟，趁关羽北上攻取襄樊之际，袭击荆州，杀害关羽。刘备为关羽报仇，亲自率军攻伐东吴。蜀汉军一路势如破竹，深入吴境，但随后陷入了长时间的僵持阶段，几个月后，东吴陆逊用火攻击败刘备，取得了夷陵之战的胜利。刘备败归永安，张南、冯习、程畿、沙摩柯等一干文武将领都在夷陵之战中阵亡，蜀汉损失惨重。
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